1. La place des thiazolidinediones selon les nouvelles lignes directrices (décembre 2003)
2. Les thiazolidinediones : les molécules disponibles
3. Les mécanismes d’action
4. La réduction de A1c grâce aux thiazolidinediones
5. Au-delà de la réduction de A1c : autres effets bénéfiques?
6. Le foie, le cœur et l’œil : peur des thiazolidinediones justifiée?

La place des thiazolidinediones

Adaptation de Meltzer et al., CMAJ 1998;159 (suppl. 8):S1-29.

Adaptation de Matthaei et al., Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Adaptation de Frayn, Br J Nutr 2000;83(suppl. 1):S71-77.

Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.

Adaptation de Groop, Diabetes Obesity, Metab 1999;1(suppl. 1):S1-S7.

Krenz et al. Drug Safety 1994;11:223-41; Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998;20:216-31;
Spiegelman. Diabetes 1998;47:507-514; Saltiel et al. Diabetes 1998;445:1661-9.
American Diabetes Association. Diabetes Care 1995;18:1510-8.

• Le risque de complications du diabète s’accroît à mesure que la glycémie augmente^1,2.
• Une maîtrise énergique de la glycémie se traduit par une diminution du risque de complications^1,2.
• Plus la baisse de la glycémie est grande, mieux c’est; aucun seuil d’amélioration n’a été décelé^1,2.

1. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86.
2. UKPDS 33. Lancet 1998;352(9131):837-53.

	Idéale	Optimale	Sous-optimale	Inadéquate
Hb glyquée (% de la limite sup.)	0,04 – 0,06 ( 100)	< 0,07 ( 115)	0,07 – 0,084 (116 – 140)	> 0,084 (> 140)
Glycémie à jeun ou préprandiale (mmol/L)	3,8 – 6,1	4,0 – 7,0	7,1 – 10,0	> 10,0
Glycémie postprandiale (1-2 h) (mmol/L)	4,4 – 7,0	5,0 – 11,0	11,1 – 14,0	> 14,0

Meltzer et al. CMAJ 1998;159(suppl. 8):S1-29.

	A1c (%)	Glycémie à jeun (mmol/L)	Glycémie post-prandiale (mmol/L)
Taux cibles initiaux	7	4 - 7	5 - 10
Taux cibles optimaux Si atteignables de façon sécuritaire	6	4 - 6	5 - 8 (réf étude DECODE)
Fréquence	Tous les 3 mois	Auto-contrôle Tous les patients diabétiques Minimum une fois par jour pour patients DB T2, à différents moments de la journée

1. Ohkubo. Diabetes Res Clin Prac 1995;28:103-17.
2. UKPDS 33 Study Group. Lancet 1998;352:837-53.

• Sécrétagogues d’insuline
  • Sulfonylurées
  • Agents non apparentés aux sulfonylurées
• Biguanides
• Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
• Thiazolidinediones 

Données de Takeda Chemical Industries Ltd.

DeFronzo. Ann Intern Med 1999; 131: 281

• Les TZD sont des agonistes des récepteurs PPARg.
• Les récepteurs PPARg forment un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes nucléaires (PPARg-RXR).
• La liaison des TZD aux récepteurs PPARg permet au complexe PPARg-RXR d’activer les séquences régulatrices de l’ADN (éléments de réponse).
• L’activation des éléments de réponse déclenche la transcription de gènes spécifiques (ceux qui jouent un rôle dans le métabolisme des lipides et des glucides).

Données de Takeda Chemical Industries Ltd.

Inzucchi, 1999; Yale University, non publié

Inzucchi, 1999; Yale University, non publié

UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

• Rosiglitazone (Avandia)
  • co 2, 4, 8 mg die
  • combinaisons avec metformine existent (Avandamet)
• Pioglitazone     (Actos)
  • co 15, 30, 45 mg

Aronoff et al. Diabetes Care 23:1605-1611, 2000

Données après 26 semaines
1. Grunberger et al. Diabetes 1999;48(suppl. 1):A102;
2. Phillips et al. Diabetes Care 2001;24:308-15;
3. Gomis et al. Diabetes 1999;48:A63;
4. Fonseca et al. JAMA 2000;283:1695-1702.

* Étude de six mois; p < 0,05
Aronoff et al. Diabetes Care 2000;23:1605-11.

Thiazolidinediones A1c 1,0 – 1,5 %

• Rosiglitazone (Avandia)
  • co 2, 4, 8 mg die
  • combinaisons avec metformine existent (Avandamet)
• Pioglitazone (Actos)
  • co 15, 30, 45 mg

• Études d’association avec :
  • la metformine
  • les sulfonylurées
  • l’insuline
• Toutes ces études démontrent une action synergique avec les TZDs
• A1c baissant jusqu ’à des valeurs de - 2,6 %

• Indications de la rosiglitazone (diabète de type 2) :
  • Monothérapie + diète + exercice
  • Association avec une sulfonylurée quand diète + exercice + sulfonylurée s’avèrent inadéquats
  • Association avec la metformine quand diète + exercice + metformine s’avèrent inadéquats
  • Ajouter (ne pas substituer) à une sulfonylurée ou à la metformine
• Indications de la pioglitazone (diabète de type 2) :
  • Monothérapie + diète + exercice

Monographie de la rosiglitazone.
Monographie de la pioglitazone.

• Rosiglitazone :
  • Dose initiale : 4 mg die ou 2 mg bid
  • Dose maximale : 8 mg die ou 4 mg bid
• Pioglitazone :
  • Dose initiale : 15 mg die ou 30 mg die
  • Dose maximale : 45 mg die

Monographie de la rosiglitazone.
Monographie de la pioglitazone.

• Insulinorésistance
  • Metformine  
  • Thiazolidinediones
• Insulinosécrétion
  • Glinides
  • Sulfonylurées
• Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
• Insuline

• Thérapie combinant
  • Médicament réduisant la résistance à l’insuline
  • Médicament facilitant l’insulinosécrétion sans augmenter la résistance à l’insuline : ex.
  • Biguanide-TZD
  • Biguanide-sulfonylurée ou glinide
  • Biguanide-TZD-sulfonylurée ou glinide
  • Sulfonylurée ou glinide, inhibiteurs de l ’alpha-glucosidase, biguanide

• Thérapie orale
  • Elle se construit autour d’une médication de base : biguanide-thiazolidinedione
  • Elle se poursuit avec l’ajout ou la combinaison d’emblée : sulfonylurée à puissance insulinosécrétoire douce : ex.: gliclazide, glimépiride (glyburide 2^e choix)
  • Combinaison initiale possible à doses moyennes : biguanide-sulfonylurée douce

• Thérapie orale
  • Facteurs limitants
    • Tolérance individuelle
      • Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
      • Thiazolidinediones
      • Biguanides
    • Coûts

• Évidence au niveau des modèles animaux d’une certaine régénération des cellules bêta
• Évidence de régénération bêta cellulaire difficile à prouver au niveau humain

• Avant d’instaurer le traitement…
  • Si le taux d’ALT est > 2,5 x LSN, on ne doit pas amorcer le traitement.
  • Si le taux d’ALT est de 1,0 à 2,5 x LSN, on doit en déterminer la cause.
• Tous les deux mois la première année, périodiquement par la suite.
• Si le taux d’ALT est > 3 x LSN (répéter l’épreuve le plus tôt possible) ou si un ictère se constitue, on doit interrompre le traitement.

Monographie de la rosiglitazone.
Monographie de la pioglitazone.

Données de Takeda Chemical Industries Ltd.

Monographie du chlorhydrate de pioglitazone, août 2000

• Œdème - petit nombre de patients
• Insuffisance cardiaque congestive - rare, on doit surveiller les signes de rétention liquidienne
• Anémie - liée à l’hémodilution résultant de la rétention liquidienne
• Peuvent causer la reprise de l’ovulation chez la femme anovulatoire
• L’insuffisance cardiaque classe III-IV, selon la NYHA, est une contre-indication à la prescription de TZD
• Association avec insuline non indiquée

Monographie de la rosiglitazone.
Monographie de la pioglitazone.

• Dépistage et prévention
• Cibles thérapeutiques
• Stratégies thérapeutiques
• Rétinopathie
• Néphropathie
• Facteurs de risque macrovasculaires

• Rares cas d’aggravation d’un œdème maculaire signalés (22 cas sur 6 millions de prescriptions) sous forme de troubles visuels. Disparition ou atténuation à l’arrêt de la médication. GSK l’a annoncé à la FDA.
• Relation de cause à effet non établie.
• GSK conseille, en cas de détérioration de la vision sous rosi., de cesser la médication et d’orienter le pt vers un ophtalmologiste.
• Prescrire rosi. Avec prudence en cas de rétinopathie, surtout proliférative ou de maculopathie.
• Maculopathie : vision floue ou déformée, baisse de la sensibilité aux couleurs et moins bonne adaptation à l’obscurité.
• Facteurs de risque de l’œdème maculaire : diabète mal contrôlé, de longue durée, type 2 principalement, hypertension artérielle.
• Le Médecin du Québec, volume 41, numéro 2, février 2006, page 103.

Adaptation de Groop, Diabetes Obesity, Metab 1999;1(suppl. 1):S1-S7.

* Population multiethnique de patients présentant une intolérance au glucose et une insulinorésistance

Durbin RJ Diabetes, Obesity & Metabolism 6:280-285, 2004

1. Données non publiées, GlaxoSmithKline.
2. Données non publiées, Novartis Inc.

• RECORD
  • Évaluation de la capacité de la rosiglitazone à retarder les paramètres cliniques combinés (décès ou hospitalisation pour cause cardiovasculaire)
• BARI-2D
  • Essai à répartition aléatoire : metformine ± thiazolidinedione ou sulfonylurée ± insuline
  • Comparaison des bienfaits glycémiques et cardiovasculaires

• Efficacité prouvée pour abaisser A1c en monothérapie ou en association avec hypoglycémiants oraux.
• Pas d’hypoglycémie reliée à leur traitement.
• Efficacité à prouver du point de vue de la protection cardiovasculaire directe.
• Conclusions : TZD
• Efficacité à prouver du point de vue de la prévention du diabète seul ou en association avec les IECA ou BRA. Études en cours ou terminées.
• La prise de poids, les œdèmes et l’insuffisance cardiaque sont des facteurs limitants même s’ils sont rares.
• Études à long terme attendues.